Egy angol színész, Hugh Laurie játssza a címszereplő dr. Gregory House figuráját, aki egy New Jersey-i tanulókórházban, a Princeton-Plainsboro Teaching Hospitalban praktizál. A nefrológia és a fertőző betegségek specialistája, valamint a diagnosztikai részleg vezetője. Orvosi műhiba miatt vérrög keletkezett a lábában, ezért a járáshoz botra van szüksége, az elviselhetetlen fájdalmai miatt pedig a Vicodin nevű fájdalomcsillapító rabja.

House a ritka betegségek diagnosztizálására specializálódott, de főnöke, az endokrinológus Dr. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein) arra kényszeríti, hogy a szabályoknak megfelelően a közgyógyellátásból is vegye ki a részét, pedig ez alól nagyon szívesen kihúzná magát. Többek közt azért sem szeret „háziorvosként” tevékenykedni, mert alapvető nézete az, hogy minden beteg hazudik, és a betegeket csak arra találták ki, hogy az orvosok dolgát nehezítsék a betegségek meggyógyításában. Ezért betegeit nagyívben kerüli, csak akkor találkozik velük, ha már nincs más választása. Betegeivel – csakúgy, mint másokkal – House cinikusan, lekezelően, időnként tiszteletlenül viselkedik. Mindezek mellett kivételes orvosi képességekkel rendelkezik, mindent megtesz azért, hogy a betegét meggyógyítsa, vagy helyesebben a betegséget legyőzze.

Munkájában egy háromfős csoport segíti, a neurológus Dr. Eric Foreman (Omar Epps), az immunológus Dr. Allison Cameron (Jennifer Morrison), és a belgyógyász (eredetileg sebész) Dr. Robert Chase (Jesse Spencer). Gyakran a jóbarát, az onkológus Dr. James Wilson (Robert Sean Leonard) is segíti megfejteni a megoldhatatlannak tűnő betegségeket.

Néhány részben láthatjuk House-t zongorázni. Az egyikben egy karácsonyi dalt, egy másikban meg a The Who-tól a Baba O'Riley című számot légzongorázza. Nem véletlenül, hiszen Hugh Laurie a magánéletben is zongorázik kedvtelésből.